Karaciğer Yağlaması

Alkolik olmayan karaciğer yağlanması, obezite ile ilişkili metabolik sendromun hepatik belirtisidir. İnsülin direnci ve bozulmuş lipid metabolizması dahil olmak üzere tüm metabolik değişikliklerin patogenezine katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Karaciğer yağlanmasının tüm formlarında karaciğerde aşırı miktarda trigliserid birikimi mevcuttur. Hepatik yağ birikimi, yağlanmaya bağlı karaciğer enflamasyonu anlamına gelen steatohepatit riskini artırır ve siroza ilerleyişin önünü açabilir.

Alkol kullanımı, yüksek beden kitle indeksi, Diabetes mellitus hastalığına sahip olmak, 50 yaş üzeri olmak, aşırı kalori alımı ve egzersiz eksikliği karaciğer yağlanması için risk faktörleridir. Ek olarak genetik polimorfizmlerin başlatıcı faktörler olduğu ve yatkınlığı artırdığı çalışmalarla gösterilmiştir.

Karaciğer yağlanması gelişmekte olan ülkeler arasında en yaygın kronik karaciğer hastalığıdır. Aynı zamanda yaygınlaşan sirozun nedenleri arasındadır ve Batı ülkelerinde karaciğer transplantasyonu gerekliliğinin ana sebebi haline gelmesi beklenmektedir. Yetişkin popülasyonun %15-40’ında teşhis edilir, erkeklerde kadınlara göre iki kat daha sık rastlanır. Hastaların %90 kadarı metabolik sendromun en az bir özelliğini taşırken, %33’ü tam semptomatik metabolik sendromludur. Alkole bağlı olmayan karaciğer yağlanması bulunan hastalar sıklıkla obezdir ya da Tip II diyabet hastasıdır. İnsülin direnci önemli bir tetikleyicidir.

Alkole bağlı olmayan karaciğer yağlanması hastalarının çoğu asemptomatiktir ancak kimi hastalar yorgunluk, halsizlik, sağ üst abdominal bölgede rahatsızlıktan şikâyet edebilirler. Karaciğer aminotransferazlarının yüksekliği dikkat çeker. AST ve ALT yüksekliği tipik olarak normal üst sınırın iki ila beş katıdır. Alkalin fosfataz, normal üst sınırının iki ila üç katına kadar yükselebilir. Serum albümin ve bilirubin seviyeleri tipik olarak normal aralıktadır, ancak siroz gelişen hastalarda anormal olabilir. Karaciğerin yağlı infiltrasyonu nedeniyle fizik muayenede hepatomegaliye rastlanabilir. Hastalığın ilerlediği durumlarda hepatomegaliye sıklıkla rastlanır. Karaciğer yağlaması sonuçları bakımından yalnızca karaciğerle sınırlı kalmaz, Tip II Diyabet, kardiyovasküler hastalıklar ve kronik böbrek yetmezliği riskini de önemli ölçüde artırır.

Alkole bağlı olmayan karaciğer yağlanmasının altta yatan risk faktörlerine göre en başarılı yönetimi multidisipliner yaklaşımdır.

Non-Farmakolojik Yaklaşım

Karaciğer yağlanması beslenme profilinden etkilenen hastalıktır ve yaşam tarzı müdahaleleri mevcut kılavuzlarda tavsiye edilen klinik yaklaşımın temelinde yer alır. Tedavi yaşam tarzı alışkanlıklarında sürekli bir değişikliği içerir. Alkolik olmayan karaciğer yağlanması için optimal beslenme rejimi hala tartışmalıdır, buna rağmen tedavi yaklaşımları arasında yaşam tarzı müdahaleleri ilk seçenek olarak yerini korumaktadır.

Akdeniz diyeti, yeşil sebzelerin ve balığın beslenmenin temelini oluşturduğu; kırmızı et ve süt ürünlerinin tüketiminin sınırlandırıldığı bir modeldir. İçeriğini oluşturan besinlerin antioksidan ve antienflamatuvar özelliklerinin iç içe geçmiş olması nedeniyle koruyucu yaklaşımda ‘altın standart’ olarak değerlendirilir.

Akdeniz diyeti, tekli doymamış yağ (MUFA), kabuklu yemişler, meyveler, baklagiller, sebzeler ve balık çeşitleri açısından zengin beslenmeyi; yüksek miktarda zeytinyağı ve düşük miktarda kırmızı et ve işlenmiş et tüketimini esas alır.  Fiziksel egzersizlerden bağımsız olarak, yüksek oranda MUFA alımı Tip 2 diyabet hastalarında hepatik yağ içeriğini önemli ölçüde azaltmıştır. Kanıtlar, çoklu doymamış yağ asitleri ve karbonhidrat bakımından zengin bir diyetin, MUFA açısından zengin bir diyetle değiştirilmesinin karaciğer yağlanmasının yönetiminde faydalı olduğunu göstermektedir.

Düşük yağlı diyetlerin aksine Akdeniz diyetindeki kalorilerin %40’ı MUFA ve Omega-3 (PUFA) yağlarından elde edilir. MUFA’lar lipid profili üzerinde olumlu bir etkiye sahiptir. Akdeniz diyeti metabolik profilde faydalı bir rol oynar.  PUFA ile zenginleştirilmiş diyetlerin insülin duyarlılığını artırdığı gösterilmiştir. Ayrıca intrahepatik trigiliserid içeriğini azaltmakta ve steatohepatiti iyileştirmektedir. PUFA’lar içerisinde Omega-3 PUFA’lar eikosapentaenoik asit (EPA) ve dokosaheksanoik asit (DHA) -her ikisi de balık yağında bol miktarda bulunur- üstünlüğe sahiplerdir. Epidemiyolojik çalışmalar, karaciğer yağlanması problemi yaşayan hastalarda daha düşük bir omega-3 PUFA tüketimi oranına işaret etmektedir. Doymuş yağlar açısından zengin bir diyet, oksidatif stresin yoğunlaşmasına ve sonuç olarak basit hepatik yağ birikimi ve hepatosit hasar alanında inflamasyonun gelişmesine yol açar.

Yüksek oranda trans yağ tüketimi, kolesterol ve trigliserid birikiminin bir sonucu olarak karaciğer kütlesini de genişletir. Doymuş yağ tüketiminin %7’nin altına düşürülmesi, normal glukoz toleransı olan hastalar için faydalıdır ancak lipid profilini iyileştirmez ve hatta insülin direnci olan kişiler için zararlı olabilir. Görüldüğü üzere farklı yağ türlerinin tüketiminin karaciğer yağlanması üzerine farklı etkileri vardır öyleyse toplam yağ alımında azalma basit bir çözüm değildir.

Düşük proteinli diyetler karaciğerde yağlanmaya giden sürecin bir tetikleyicisi olabilir. Lipidlerin karaciğerde birikimini önlemek için lipoproteinlere dahil edilmesi gerekir. Bunu proteinli besinlerden edindiğimiz metiyonin ve kolin aminoasitleri sağlar. Fiziksel aktivite ile desteklenen zengin proteinli diyetler olarak nitelendirdiğimiz enerjinin %40’ının protein kaynaklı olduğu diyetler, vücut ağırlığının azaltılmasında ve aynı zamanda lipid profilini iyileştirmede düşük proteinli diyetlere göre daha etkilidir.

Beslenme stratejileri arasında antioksidan içeriği zengin besinlere yönelim zaman içerisinde artmış ve Alkolik olmayan karaciğer yağlanması dahil olmak üzere pek çok hastalığa bağlı ölüm riski arasında ters bir ilişkinin olduğu gösterilmiştir. Reaktif oksijen türleri tarafından tetiklenen mitokondriyal stres, karaciğer yağlanmasının etyolojik mekanizmalarından biridir. Bu nedenle antioksidanların karaciğer yağlanmasında önleyici etkileri olduğu öne sürülmektedir. C vitamininin karaciğer yağlanması üzerine etkilerinin antioksidan kapasitesinden kaynaklandığı düşünülür. Pek çok çalışma C vitamini desteğinin plazma kolesterolü ve trigliserid düzeylerini düşürdüğünü bildirmektedir, antiaterojenik etkilerinin karaciğer yağlanması üzerine önleyici etkileri olduğu öne sürülmüştür. Böğürtlen ve siyah frenk üzümünde bulunan antosiyaninler ve resveratrol, antioksidan potonsiyelleri sayesinde trigliserit düzeylerinde düşüş; hepatik yağ birikimi, hepatosit apoptozu, hepatik inflamasyon ve insülin direncinde de baskılanmaya olanak sağlamaktadır. Ayrıca tarçın ve zerdeçalın insülin duyarlılığını iyileştirdiğine, açlık glukoz seviyelerini düşürdüğüne, lipid profilini iyileştirdiğine ve transaminaz aktivitesini azalttığına inanılmaktadır.

Akdeniz diyeti günde 2 kadehe kadar ılımlı derecede şarap tüketimini savunur. Fakat karaciğer yağlanması olan hastaların bu tavsiyeyi benimsemesi gerekip gerekmediği henüz net değildir. Sirozlu karaciğer yağlanması hastaları ise hepatoselüler karsinom gelişme riski yüksek hale geldiğinden alkol kullanımından kesinlikle uzak durmalıdır.

Tatlandırıcı olarak fruktoz; meyve suları, reçeller ve pek çok gıda maddesinde kullanılmaktadır. Fruktoz ve özellikle şekerli içeceklerden sükroz tedarikinin, metabolik bozuklukların gelişimini teşvik ettiğine dair giderek artan kanıtlar vardır. Glisemik indeksi yüksek besinlere dayalı diyetler özellikle insülin direnci bulunan hastalarda hepatositlerde lipojenezi ve trigliserid birikimini artırarak karaciğerde yağ birikimini yoğunlaştırır. Karaciğer yağlanması olmayan çocuklara kıyasla karaciğer yağlanması hastalığı bulunan çocuklarda metabolik komplikasyonları kolaylıkla indükleyebilir. Buna ek olarak yüksek düzeyde fruktoz alımı leptin sekresyonunu da inhibe eder ve tokluk hissiyatı sağlanamaz. Bu durum kilo almaya bağlı olarak karaciğer yağlanmasına ilerleyen sürece katkıda bulunmuş olur. Günde 3 g/kg (vücut ağırlığı olarak kg başına) fruktoz tüketimi içeren bir diyet, hepatik yağ birikimini ve serum trigliserid düzeylerini artırır, insülin duyarlılığını azaltır. Günde 1 porsiyondan fazla fruktoz içeren içecek tüketimi metabolik sendrom gelişme riskini artırır.

Kahve içmenin hepatoselüler karsinom riskini azalttığına dair veriler mevcuttur. Hepatoprotektif etkilerinden kafeinle beraber polifenolik fraksiyonu da sorumludur. Kahve etkilerini hepatik yağ birikimini, sistemik ve karaciğerdeki oksidatif stresi, karaciğer iltihabını, iltihaplanma ile ilgili protein ve sitokinlerin ekspresyon ve konsantrasyonlarını azaltarak gösterir. Kahve tüketimi daha düşük metabolik sendrom riski ile ilişkilidir. Kafeinli ya da kafeinsiz kahve yine diyabet riskinde azalmayı da beraberinde getirir. Karaciğer yağlanması olan hastalarda kahve tüketimi ve karaciğer fibrozu gelişimi arasında ters bir ilişki olduğu kanıtlanmıştır.

Akdeniz diyeti dışında kalan düşük doymuş yağ veya düşük karbonhidrat içeren, genel olarak kalori azalmasını sağlayan ve hasta tarafından kabul edilebilir her türlü sağlıklı beslenme teşvik edilebilir. Kalori kısıtlamasına uyum gösteremeyen hastalar için diyet bileşimini değiştirmek daha uygun bir yaklaşım olabilir fakat karaciğer üzerindeki etkisi kilo vermek kadar belirgin değildir. Kilo kaybının klinik olarak anlamlı olabilmesi için %7 gibi bir azalma sağlanması gerektiği hastalara vurgulanmalıdır.

Aşırı kilolu ya da obez hastalarda diyet ve egzersiz dahil olmak üzere yaşam tarzı değişiklikleri yoluyla haftada 0,5-1,0 kg olmak üzere vücut ağırlığının %5-7’sinin kaybedilmesi önerilmektedir.  Steatohepatit olduğu biyopsi ile doğrulanmış hastalarda kilo verme hedefi %7-10 olmak üzere daha yüksektir. Kilo verme hedefine ulaşıldıktan sonra serum ALT seviyesi kadınlarda <20, erkeklerde <30 seviyeleri altına düşmezse, hastalara ek kilo vermeleri tavsiye edilir. Altı aylık yaşam tarzı müdahalelerinin ardından kilo verme hedefine ulaşamayan steatohepatitli ya da ileri fibrozisi olan hastalarda bariatrik cerrahi de dahil olmak üzere ek seçenekler değerlendirmeye alınır.

Egzersiz, kilo verme sürecini desteklemenin yanı sıra fiziksel kapasitenin korunmasına da olanak sağlar. Karaciğerinde yağlanma olan tüm hastalar haftada en az 150 dakika, tercihen günde 30 dakika aerobik egzersiz yapmalıdırlar. Metabolik parametreleri iyileştirmek açısından tempolu yürüyüş, bisiklete binme gibi orta yoğunlukta bir antrenman ve direnç egzersizleri yapılmalıdır. Uygun vücut ağırlığına ulaşıldıktan sonra elde edilen sonuçların korunması için egzersize devam edilmesi tavsiye edilir. Fiziksel aktivitede artış olsun ya da olmasın, yavaş yavaş kilo vermenin serum karaciğer enzimlerinde, karaciğerde biriken yağ oranında, hepatik enflamasyon derecesinde ve fibrozda bir iyileşme sağladığı ortaya konmuştur.

İlginç bir şekilde yalnızca yüksek kalori alımı değil, aynı zamanda gıda tüketiminin güne yayılma şekli bile karaciğerdeki yağ birikimini etkilemektedir. Batı tarzı beslenmenin en yaygın alışkanlıklarından biri olan atıştırma ve sık ara öğün tüketimlerinin hepatik yağlanmaya zemin hazırladığı savunulmaktadır.

Farmakolojik Yaklaşımlar

Hedeflenen vücut ağırlığına ulaşılamamış hastalarda kilo kaybını teşvik etmek için farmakolojik tedaviye başvurulur. Kilo kaybı sağlamak için ilaç tedavisinin kullanımına ilişkin öneriler klinisyenler arasında büyük farklılıklar göstermektedir. Kimi doktorlar ilaç reçete etmeyi pek sık tercih etmezken kimileri ise seçilmiş hastalara ilaç tedavisi uygular.

Etkinlik açısından kanıt eksikliği bulunan spesifik farmakolojik önerilerin yetersizliği karaciğer yağlanmasında yönetimi karmaşık bir süreç haline getirmektedir. Bu nedenle tedavi hastalığın glişemisini, karaciğer fonksiyonunu ve lipid profilini kontrol etmek için eşlik eden hastalıklara odaklanmaktadır. İlaç tedavisi yaklaşımları aynı zamanda hastalara eşlik eden diyabet hastalığının olup olmamasına da bağlıdır. Farmakolojik tedavi beklenen kilo verme hedeflerine ulaşamayan ve biyopsi ile 2. evre fibrozlu olduğu kanıtlanmış hastalara önerilmektedir.

Vitamin takviyesinin karaciğer yağlanmasının yönetiminde oynadığı rol ispatlanmıştır. Vitamin E ve C yüksek antioksidan kapasitesi olduğu bilinen vitaminlerdir ve karaciğerde fibrozu etkilemeden serum AST ve ALT düzeylerini düşürdükleri, lipoatrofi ve lobüler hepatiti azalttıkları gösterilmiştir. Biyopsi ile fibrozlu ve 2. evre’de olduğu kanıtlanmış hastalarda vitamin takviyeleri ilk seçenek olarak düşünülmelidir. Diyabetik olmayan hastalarda günlük 800 IU E vitamini dozu önerilir. 

E vitamininin yararını gösteren çalışmalar Diabetes mellitus’lu hastaları ve dekompanse sirozlu hastaları kapsamadığı için bu hastalarda E vitamini tedavisi uygulanması önerilmemektedir.

Yüksek dozda E vitamininin prostat kanseri riski ile ilişkili olduğuna dair veriler mevcut olması nedeniyle kişisel geçmişi ve ailede prostat kanseri öyküsü olanlarda kullanımından uzak durulmalıdır. D vitamini ihtiyacının yeterli düzeyde karşılanması karaciğer yağlanmasının önlenmesinde rol oynar, insülin duyarlılığını artırmada ve aminotransferaz aktivitesini düşürmede kanıtlanmış etkinliği vardır.

Alkolik olmayan karaciğer yağlanmasının yönetiminde çeşitli antidiyabetik ilaçların etkinliği kanıtlanmıştır. Pioglitazon ile 72 haftada, liraglutid ile 20-56 haftada ve metformin-insülin kombinasyonu ile 3-7 ayda hepatik yağlanmada dikkate değer bir azalma bildirilmiştir. Ek olarak pioglitazon, liraglutid ve eksenatid karaciğer fibrozunun azaltılmasında da etkili bulunmuştur. Empagliflozin’in inflamatuvar belirteç düzeylerini ve aminotransferaz aktivitesini azalttığı çalışmaların sonuçları arasındadır. Pioglitazon, fibrozun yanı sıra enflamasyon ve steatozu da iyileştirir, karaciğerdeki biyokimyasal ve histolojik parametreleri düzeltir. Yine liraglutid ile tedavi gören hastalarda fibroz ilerlemesinin önüne geçildiği düşünülmektedir. İnsülin duyarlılaştırıcı ajanların yararı, muhtemel olarak insülin direncinin karaciğer yağlanması üzerinde rol oynamasından kaynaklanmaktadır. Tip 2 diyabet hastalarında başlangıç tedavisi karaciğer histolojisini iyileştirmeyen metformin ile yapılıyor olsa da ikinci basamak tedavi için ilaç seçimi yapılırken karaciğer histolojisi üzerinde olumlu etkileri kanıtlanmış pioglitazon ve liraglutidin makul seçenekler olduğu göz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer yağlanmasının yönetimine ilişkin incelenen diğer farmakolojik seçenekler hiçbiri kullanımını önermeyi sağlayacak yeterlilikte çalışılmamıştır. Atorvastatin kullanımı bu seçeneklerden biridir. Kardiyovasküler olay riskini sınırlandırmak için, dislipideminin eşlik ettiği karaciğer yağlanması hastaları statinler veya ezetimib ile tedavi edilmelidir ancak bu ilaçların karaciğer histopatolojisi üzerinde anlamlı bir etkisi yoktur.

 Aspirin ile ilgili sınırlı sayıda veri olumlu sonuçlar göstermektedir. Omega-3 yağ asitleri ile tedavi aspartat aminotransferaz düzeylerinin yanı sıra hepatik yağ birikiminde iyileşme ile ilişkilendirilmiştir. Şimdiye dek yapılan çalışmalar, obezite hastalarına yönelik kullanılan ilaçların kilo kaybıyla beraber dolaylı yoldan karaciğer yağlanmasının seyrini yavaşlatıp, önleyebileceğini göstermektedir.

Farmakolojik tedavi seçeneklerinin varlığına rağmen, Akdeniz diyeti temelli bir beslenme biçimi ile birlikte fiziksel aktivitenin de yer aldığı bir müdahale şekli herhangi bir farmakolojik seçenekten çok daha etkili görünmektedir.