D Vitamini ve Covid-19

D vitamini, immünomodülatör, antienflamatuar antifibrotik ve antioksidan özellikler gibi geniş etki spektrumuna sahip bir steroid türevidir.  Serum 25 (OH) D, D vitamini depolarıyla ilişkili bir ifadedir ve D vitamini eksikliğini değerlendirmek için en yaygın kullanılan biyobelirteçtir. Genellikle 30 ng / mL (75 nmol / l) altında 25 (OH) D seviyeleri durumunda eksikliğinden söz edilmektedir ancak 40 ng / mL (100 nmol / l) seviyelerinin bile bazen spesifik hastalar için eksiklik olduğu savunulmaktadır. D vitamini eksikliği tüm yaş gruplarında dünya çapında önemli bir halk sağlığı sorunudur ancak güneşe maruz kalma süresinin kısalması ve deride sentez mekanizmalarının yavaşlaması ile birlikte yaşın ilerlemesiyle daha da ciddi sorunlar açan bir duruma dönüşür.

Pek çok çalışma, kronik hastalık sahibi bireylerin 25 (OH) D konsantrasyonlarının sağlıklı insanlardan daha düşük olduğunu ortaya koymaktadır.  İtalya'da yapılan bir çalışmada, erkek KOAH hastalarında 16 ng / mL, kadın KOAH hastalarında 13 ng / ml ortalama 25 (OH) D konsantrasyonları ölçüldüğünü göstermektedir.  Güney Kore'de yapılan bir çalışmada, toplum kökenli pnömoni hastalarının 14 + -8 ng / mL'lik ortalama 25 (OH) D konsantrasyonlarına sahip oldukları bildirilmiştir.

Birçok viral enfeksiyonun mevsimsel olarak ortaya çıkması ve artış göstermesinin, ılıman iklimlerde kış ve tropik bölgelerde yağmur mevsimi nedeniyle UVB dozlarından daha düşük yarar sağlanabilmesinin bir sonucu olarak düşük 25 (OH) D konsantrasyonları ile ilişkili olduğu savunulmaktadır.

Araştırmaların büyük bir kısmı D vitamininin akut solunum yolu enfeksiyonlarına karşı koruma sağladığı ve güvenli olduğu ile ilgili kanıtları önümüze sunmaktadır. Epidemiyolojik çalışmalar D vitamini eksikliğinin viral solunum yolu enfeksiyonları ve akut akciğer hasarı ile ilişkili olduğunu ortaya koymaktadır.   Yakın zamanda yapılan araştırmalar, D vitaminini İnfluenza A H5N1 virüsünün yol açtığı akciğer hasarını onarmak üzere kullanılabilecek bir ajan olarak önermektedir. Bazı araştırmalar ise HIV ile enfekte hastalarda antiretroviral ilaçlarla birlikte adjuvan tedavi olarak uygulanan D vitamininin etkinliğini göstermektedir.

D vitamininin antimikrobiyal etkileri pek çok mekanizmayla ilişkili olmakla beraber, yakın tarihli derlemelerde bu mekanizmalar temelde 3 kategori üzerinden değerlendirilmektedir; fiziksel bariyer, hücresel doğal bağışıklık ve adaptif bağışıklık. D vitamini sıkı kavşaklar arasındaki optimal boşluğun korunmasına yardımcı olarak fiziksel bariyer üzerinde etkilidir. Kavşak bütünlüğünün bozulması hem viral hem de diğer etkenler kaynaklı enfeksiyonların ortaya çıkışında rol oynar.

Doğuştan gelen bağışıklık yanıtında oldukça önemli bir rol oynayan TLR’ler (toll-like reseptors) patojenlerle ilişkili molekülleri tanıyan ve aktive edildiğinde sitokinleri serbest bırakan ve reaktif oksijen türlerini, antimikrobiyal peptitleri, katelisinleri ve defensinleri indükleyen reseptörlerdir. TLR’lerin aktivitesi ve etkililiği, D vitamini reseptörlerinin indüksyonu ile yakından ilişkilidir. D vitamini doğuştan gelen bağışıklığı katelisidin, defensin ve diğer antimikrobiyal peptidlerin indüklenmesi yoluyla güçlendirir.  Bu peptidler gram-pozitif ve gram-negatif bakteriler, zarflı ve zarfsız virüsler ve mantarlar dahil geniş bir yelpazede etkene karşı doğrudan antimikrobiyal aktiviteler sergilemektedir.  TLR'ler enfeksiyöz ajanlarla ilişkili patojene bağlı moleküler paternleri tanır. TLR'lerin viral proteinleri ve nükleik asitleri tanıdığı da gösterilmiştir. Tanıma işlemi üzerine aktifleştirilmiş TLR'ler, antimikrobiyal peptitlerin ve reaktif oksijen türlerinin ekspresyonunu indükleyen sitokinleri serbest bırakır. TLR'lerle ilişkili bu anti-mikrobiyal peptitler, antiviral etkiler gösterirler ve ekspresyonları D vitamini seviyelerinden etkilenir.

Doğuştan gelen bağışıklık sistemi, COVID-19 hastalarında gözlemlendiği gibi viral ve bakteriyel enfeksiyonlara yanıt olarak hem pro-enflamatuar hem de anti-enflamatuar sitokinler üreterek savaşır. D vitamini uygulaması, pro-enflamatuar sitokinlerin ekspresyonunu azaltırken anti-enflamatuar sitokinlerin makrofajlar tarafından ekspresyonunu artırmaktadır.  Ayrıca hücre kültürü deneyleri, D vitamininin özellikle zarflı virüslere karşı doğrudan antiviral etkilere sahip olduğu tezini desteklemektedir.  D vitamini uygulaması hava yolu epitel hücrelerinde enflamatuar genlerin viral indüksiyonunda azalmaya neden olmaktadır.  Artan kanıtlar, D vitamininin bağışıklık sisteminin enfeksiyona tepkisine aracılık etmede önemli bir rol oynadığını göstermektedir.

COVID-19’la ilişkili olmayan daha önceki gözlemsel çalışmalar, düşük serum 25 (OH) D konsantrasyonu ile akut solunum yolu enfeksiyonlarına yatkınlık arasında pozitif bir ilişki olduğu bilgisini bizlere sunar.  D vitamini düzeyleri ile COVID-19’un neden olduğu mortalite arasında önemli ilişkiler karşımıza çıkmaktadır.  COVID-19 patolojisi incelendiğinde, vücut bağışıklık sistemi üzerinde karmaşık ve çok yönlü bir etki ile çalıştığı göze çarpar.

COVID-19’un yol açtığı semptomlar, virüsün neden olduğu enflamasyonun yanı sıra pro-enflamatuar sitokinlerin çok miktarda salınımı ile de ilişkilidir. D vitamini, makrofajların tepkisini düzenleyerek çok fazla enflamatuar sitokin ve kemokin salgılanmasını engeller. D vitamini yetersizliği sitokinlerin aşırı ekspresyonu ile ilişkilendirilmiştir. D vitamini kısmen doğal bağışıklık sisteminin neden olduğu sitokin fırtınasını azaltarak da hücresel bağışıklığı arttırmaktadır.

D vitamini reseptörleri; bronş epitel hücrelerinde ve B hücresi, T hücresi, makrofajlar ve monositler gibi bağışıklık hücrelerinde yoğun bir dağılım göstermektedir. D vitamininin dolaşımdaki ana formu olan 25 (OH) D’nin aktif forma dönüştürüldüğü yerler arasında bronş epiteli ve bağışıklık hücreleri de bulunmaktadır. Tip-II pnömositler, koronavirüslerin birincil hedefidir ve ACE2 reseptörleri bu hücreler üzerinde yüksek oranda eksprese edilir. Tip-II pnömositler, koronavirüslerin birincil hedefidir ve ACE2 reseptörleri bu hücreler üzerinde yüksek oranda eksprese edilir. COVID-19'da tip-II pnömositlerde işlev bozukluğu meydana gelir, yüzey aktif madde seviyesi düşer ve yüzey geriliminde artış gerçekleşir. Sizce D vitamininin bu işleyiş üzerindeki rolü nasıldır? D vitamininin metabolitleri, tip-II hücrelerde sürfaktan sentezini uyararak yüzey gerilimini azaltır!

Yaşlılarda ortalama serum D vitamini seviyeleri İspanya'da 26 nmol / L, İtalya'da 28 nmol / L ve İskandinav ülkelerinde 45 nmol / L olarak ölçülmüştür. İtalya'da da durum pek farklı değildir; 70 yaşın üzerindeki kadınların %76'sında 30 nmol / L'nin altında dolaşım seviyeleri ölçülmüştür. İsviçre'de yapılan ölçümlerde elde edilen sonuçlar 23 nmol / L şeklindedir. Chicago'da COVID-19 vakalarının yarısından fazlası ve COVID-19’dan kaynaklanan ölümlerin yaklaşık %70'i D vitamini eksikliği yaşayan Afrikalı-Amerikalı bireylerde gözlenmiştir. Peki burada dikkat çekici olan nedir? Bahsi geçen ülkeler, dünya çapında en yüksek sayıda COVID-19 vakasına sahip olan ülkelerdir. Üstelik 25 (OH) D dolaşım seviyelerinin bu denli düştüğü yaşlı popülasyon COVID-19 açısından en ciddi riskleri taşıyan gruptur.

COVID-19 hastalarında D vitamini durumunu iyileştirme hedefi doğrultusunda yapılan çalışmalarda 250.000-500.000 IU gibi yüksek dozlarda D vitamini uygulaması yapılmış, mekanik ventilasyonlu ve kritik durumlu hastalarda hastanede yatış süresinde azalma ile ilişkili olduğu, kanın oksijen taşıma kabiliyetinde artış ve hemoglobin düzeylerinde yükselme sağladığı, üstelik güvenli olduğu ortaya koyulmuştur. D vitamini düzeylerindeki bu artışın, klinik durum ve prognozda bir iyileşmeyi tetiklediği kanıtlanmıştır.

Bağışıklık hücrelerinin çoğalmasını indüklemesi ve aktivitesini artırması, pulmoner ACE2 ekspresyonu sağlaması ve yüzey gerilimini azaltması gibi D vitaminine atfedilen çeşitli faydalı etkiler göz önüne alındığında, güvenlik ve uygulama kolaylığı, ekonomik açıdan maliyetinin uygun olması gibi avantajları da eklendiğinde, bir vitamin olarak takviyesinin tedavi seçeneği olarak değerlendirilmesi doğru olacaktır.

Şimdi konu ile ilgili çok önemli bir hususa değinmeliyiz; COVID-19 vakalarına uygulanan D vitamini takviyesinde şiddetli D vitamini eksikliği olan hastalarda gözle görülür faydalar sağlandığı çalışmaların pek çoğunun ortak sonucudur.  D vitamini ile ampirik müdahale üzerine konuşmak gerekirse, D vitamininin serum seviyeleri düşük olarak nitelendirilen ve bozulmuş bağışıklık sistemine sahip risk altındaki hastalar için tercih edilebilir olduğu söylenebilir.

Sonuç olarak önerilen şudur; solunum sistemini etkileyen virüs enfeksiyonlarına karşı bağışıklık yanıtını iyileştirmek için D vitamini seviyelerini arttırarak yeterli serum 25 (OH) D seviyelerini sağlamak gerekir. D vitamininin yüksek dozlarının bile oldukça iyi tolere edilebildiği göz önünde bulundurulduğunda güvenlik açısından da gerekli kriterleri sağlıyor olması COVID-19 gibi solunum yolunu hedef alan enfeksiyonlarda potansiyel bir terapötik ajan olarak kullanılabilmesi açısından umut vericidir.