Tarihçesi

Ünlü İngiliz hekimi Thomas Edison (1793-1860) 125 yıl kadar önce pernisiöz anemi hastalığını tan ımlamıştır. Bu hastalık değişik ırklarda ve her sosyal çevrede tek tek vakalar halinde görülmekte, ailevi bir yatkınlık dikkati çekmekle birlikte kökeninde besinsel bir eksikliğin yattığını düşündürecek bir delil ya da gözlem bulunmamaktır. Bu öldürücü hastalığın tedavisinde insanlık 1926 yılına kadar tam anlamıyla aciz kalmıştır.1926'da Minot ve

Murphy ağızdan karaciğer yedirerek bir ölçüde iyilik elde edilebileceğini göstermişlerdir.

Daha sonra Casttle, etin normal mide suyu ile karıştırarak yedirilirse pernisiöz anemili hastaların kansızlığının düzeltilebileceğini saptamıştır. Mide suyundaki etkene ' intrensek faktör' yani içteki faktör, etteki etkene 'ekstrensek faktör' yani dıştaki faktör adını vermiştir. Bundan sonra karaciğer ekstrelerinin şırıngası ile pernisiöz aneminin daha başarılı bir şekilde düzeldiği anlaşılmıştır. Karaciğerde depolanan etkili faktörün izolasyon çalışmaları devam ederken folik asit keşfedilmiştir. Önceleri saf folik asit tedavisi ile pernisiöz anemide çok iyi sonuç alındığı sanılmış ancak, kısa sürede folik asidin kansızlığı düzeltse bile bu düzeltmenin geçici olduğu ve sinir dejenerasyonlarını ise hiç önleyemediği anlaşılmıştır. Bunun üzerine, karaciğerde depolanan ve pernisiöz anemiyi tam olarak düzelten faktörün izolasyon çalışmalarına tekrar başlanmış ve 1948'de B12 vitamini adı verilen etkili faktör izole edilmiştir.

Kimyasal Yapısı

B12 vitamininin karaciğerden elde edilişinde, 20 mg kırmızı renkli kristal halinde saf B12 elde etmek için 1 ton civarında taze karaciğer kullanılmıştır.
Vitamin % 4 oran ında kobalt madeni içermektedir ve bu kristalize maddeye kimyasal isim olarak syanokobalamin (cyanocobalamin) adı verilmiştir.
Daha sonra siyanür kökünün ekstraksiyon sırasında bir artefakt olarak oluştuğu anlaşılmış ve daha sonraki çal ışmalarda B12 vitamininin kimyasal yapısı iyice aydınlatılmıştır.
Kobalt bir porfirin halkasına oturmakta, bu porfirin halkası da riboz ve fosforik asit içeren nükleotide bağlanmaktadır. Kobalamin, vücutta 5'-deoksiadenozilkobalamin,  metilkobalamin ve hidroksikobalamin şeklinde bulunur.

Hidroksikobalamin, piyasada bulunan şekiller arasında en makbul olanıdır. B12 vitamini, ilaç sanayinde, streptomisin antibiyotiğini elde etmek için yapılan streptomyces griseus kültürlerinden bir yan ürün olarak elde edildiği için ucuz bir preparattır.

Fizyolojik Rolü

B12 vitamini vücutta bütün hücreler için gereklidir.
Ancak hücreler ne kadar hızlı çoğalıyorlarsa o kadar fazla B12 isterler.
Mide-barsak kanal ının sık yenilenen hücreleri de B12 vitaminine çok muhtaçtır.
Sinir sistemi hücreleri çok yenilenen ve çoğalan hücreler değildir, ancak medulla spinalisteki ve periferik sinirlerdeki sinir lifleri normal işlevlerini yapabilmek için B12 ye ihtiyaç duyar.

DNA sentezi, yani gen yapımı için B12 vitamini gereklidir.

Buna karşılık, B12 yokluğunda RNA sentezi, yani genetik bilgiye göre protein yapımını sağlayan unsurların yapımı sürer. Bunun sonucu hücreler ve özellikle hücre çekirdekleri büyür ama bölünemez, çünkü DNA replikasyonu olamaz. DNA molekülünde olmayan timidelat nükleotidi (thymine nükleotidi thymidylate) bazlardan birini oluşturur. Bu bazın oluşmasında  N10-metilen tetrahidrofolat koenzimine gereksinme vardır. Bu koenzim folik asitten yapılır. Folik asit vücutta en yaygın olarak metil folat halinde bulunur. İşte metil folattan bu aktif folatın yani N10- metil folatın üretilmesi büyük ölçüde B12 vitamini sayesinde mümkün olur. Ayrıca metil folatın hücrelere en azından eritrositlerin ana hücrelerine girmesi için gene B12 vitamini yardımı gerekir. Bu bilgilerden de anlaşıldığına göre folik asit eksikliğinde ve B12 vitamin eksikliğinde görülen kansızlık tabloları birbirine benzemektedir.
Gerçekten her iki eksiklikte de megaloblastik bir anemi görülür.

Ancak pernisiöz anemide plazma B12  düzeyi düşük, folat düzeyi normal; folat eksikliğinde ise plazma folat düzeyi düşük, B12 düzeyi normaldir.

B12 vitamininin sinir sisteminde folik asitten ayrı özel bir işlevi vardır. Sinir liflerinde myelinin yapılması ve korunmas ı için B12 vitamini gereklidir.

Eksikliğinde propionil koenzim A, süksenil koenzim A'ya dönmez ve sitrik asit siklusuna giremez. Yağ asidi sentezinde asetil koenzim A yerine propionil koenzim A kullanılırsa tek sayılı yağ asitleri (15 veya 17 karbon atomlu yağ asitleri) sinir sisteminde birikir, myelin dejenerasyonu oluşur.

Hidroksikobalaminin siyanüre karşı aşırı afinitesi vardır. Bu afiniteyi besinlerden ya da sigara içerken alınan az miktardaki siyanürü bağlayarak zehirsizleştirme açısından organizmaya yararlı bir özellik olduğu düşünülür.

Özellikle iki önemli enzimatik reaksiyonda ko-faktör olarak rol alan vitamin B12 eksikliğinin genel sağlık ve metabolizma üzerinde çok önemli etkisi olabilir;

   • Sinir hücrelerinin çevresindeki miyelin kılıf yapısı ile ilişkili olan yağ asidi metabolizmasında

   • Metiltransferaz reaksiyonları ve DNA sentezinde (methionine synthase).

Methionine synthase baskılanması yaşam boyu sürecek diğer bazı ciddi sağlık sorunlarına da yol açmaktadır. DNA sentezinde azalma, kemik iliği hücrelerindeki hızlı bölünmeyi etkilemekte ve megaloblastik anemiye yol açmaktadır. Ayrıca homosistein düzeyindeki artışın, yüksek kolesterol ve hipertansiyon gibi diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak, kalp hastalığı riskini artırdığına inanılmaktadır.

B12 vitamini normalde mide suyunda bulunan intrensek faktörle birlikte barsaktan absorbe olarak pernisiyöz anemiye mani olur. Şayet intrensek veya ekstrensek faktörlerden birisi eksik olacak olursa megaloblastik anemi, pernisiyöz anemi teşekkül eder. Bu faktörler verilmek suretiyle anemi düzeltilir. İntrensek faktör mide mukoproteininin bir konstitüentidir. Bu mukoprotein 70-80 derecede yarım saat ısıtılırsa harap olur.

Molekül ağırlığı 5000 kadardır,  en çok midenin kardiya ve fundusunda bulunur. Herhangi bir sebeple fundus atrofiye uğrayacak olursa asid kloridin eksresyonu azalır ve bunun sonucu da anemi pernisiyöz meydana  gelir.

B12 vitamininin uygun emilimi aşağıda sıralanan beş faktöre bağlıdır;

• Diyetle alınımı
• Midede asit-pepsin taraf ından bağlı olduğu proteinlerden  ayrılması,  
• Pankreatik proteazlar taraf ından bağlı olduğu R-faktörden  ayrılması,
• B12 'yi bağlamak için gastrik paryetal hücrelerden intrinsik  faktör (IF) salınımı,
• İleumda B12 -IF reseptörlerinin varlığı

B12 vitamini jejinumdan emilmez, ileumun distal kısımlarından emilir ve emilmesi için midenin pariyetal hücrelerinden salgılanan özel bir glikoprotein gereklidir. Casttle'nin tahmin ettiği ' intrensek' - içteki faktör bu glikoproteindir.
Pernisiöz anemili hastalarda mide mukozası atrofisine bağlı olarak, bu glikoprotein salgılanmadığı için B12 emilimi mümkün olmamaktadır.

Günlük B12 gereksinimi 1 mikrogram kadardır.

Pernisiöz anemili hastalarda ağızdan 1 mikrogram B12 vermekle hiçbir sonuç alınamaz. Birkaç mg gibi çok yüksek dozlar verilirse çok az bir miktar emilebilir, bu emilimin basit difüzyonla olduğu sanılmaktadır. Minot ve

Murphy'nin 1926'da ağızdan karaciğer yedirmek suretiyle pernisiöz anemide bir miktar sonuç alabilmesi, çok alınmış olan B12 den az bir kısmını intrensek faktör eksikliğine rağmen emilebilmesi ile mümkün olmuştur.
B12 vitamininin emilimi sırasında serbest kalsiyum iyonunun varlığı gereklidir. Bu bakımdan malabsorpsiyon sendromundaki yağlı ishallerde ortamda kalsiyum iyonu kalmayabilir ve B12 emilimi bozulabilir.
Pernisiöz anemide intrensek faktörün salgılanamama nedeni, midedeki salgı hücrelerine karşı otoantikorlar ın oluşması ve bu otoantikorlara bağlı mide mukozası atrofisidir. Pernisiöz anemi otoimmun, yani insanların kendi

dokularına karşı antikor yapmaları ile ilgili bir hastalıktır.
Hashimoto troidi gibi başka otoimmun hastalıklarla birlikte olabilir ya da aynı ailede çeşitli otoimmun hastalıklar ailenin ayrı bireylerinde görülebilir.
B12 vitamini kanda transkobalamin denen taşıyıcı proteinlere bağlanarak taşınır ve karaciğerde oldukça yüksek miktarda depo edilir.

Besinsel Kaynakları

• Karaciğer
• Yürek
• Böbrek
• Kırmızı et
• Tavuk
• Balık
• Süt peynir
• Yumurta

B12 vitamini, bitkisel besinlerde bulunmaz, fakat hayvansal kaynaklı besinlerle alınabilir. Barsak bakterileri tarafından sentezi yapılabilir ancak bu şekilde sentez edilen vitamin genellikle yararsızdır. Çünkü bakteriler bakımından zengin olan barsak kısmı kalın barsaklardır. Buradan da B12 emilimi hemen hiç mümkün değildir. Bu açıdan tam vejeteryanlarda (yani süt, peynir ve yumurta bile yemeyenlerde) eksikliği görülebilecek en önemli vitamindir. Tam vejeteryan olduğu halde B12 eksikliği gelişmeyenlerde besinlere bulaşan bakteri ve küflerle az miktarlarda B12’nin sağlandığı görülmektedir. Karaciğer, böbrek ve yürek gibi sakatatlarda bol miktarda bulunur.

Et, balık ve yumurtada da oldukça boldur. Besinlerde muhtelif şekillerde bulunur: Hidroksikobalamin, metilkobalamin, adenozilkobalamin gibi. Bunlar barsakta birbirine dönüşebilir ve hepsinin biyolojik değeri vardır. Pişirmekle önemli bir kayıp olmaz. Ancak bir şekilden diğer şekle dönüşüm olabilir.

Günlük Gereksinim

Batı toplumlar ında günlük alım gelire ve yeme tarzına göre değişmekle birlikte 3-35 mikrogram arasındadır. Günlük B12 al ımı 0.5 mikrograma kadar düşen bazı Asya toplumlarında dahi B12 eksikliği görülmemektedir. Uzun süreli hafif eksikliklerin ne gibi sonuçlara yol açabileceği henüz belli olmadığından günlük en az 3 mikrogram alınması önerilmektedir.

Eksikliği

Hafif derecede B12 eksikliği çok sık görülür. Uyuşukluk, unutkanlık, sabahları yataktan yorgun kalkma gibi belirtiler verir. Ağır vitamin B12 eksikliğinde ise sinir fonksiyonlarının bozulduğu kronik hastalıklar ortaya çıkmaktadır. Kalıcı sinir harabiyetine yol açabilir.  Vitamin B12 eksikliğinin nörolojik hasar oluşturduğu bilinmektedir. Hasar önce periferik sinirlerde başlar, daha sonra omuriliği etkileyerek reflekslerde azalma, mental fonksiyonlarda bozulma, ataxia, yorgunluk, görme bozukluğu, dokunma ve ağrı duyusunda azalmaya neden olur.

Nörolojik hasarın, metil malonat birikimi nedeni ile anormal miyelin yapılanmasının, dejenerasyona neden olması ile ortaya çıktığına inanılmaktadır. Nörodejeneratif süreçte etkin olan diğer mekanizma; methionine synthase baskılanması ile oluşan S-adenosyl methionine eksikliğidir. Beyinde methionine synthase aktivitesindeki azalmanın S-adenosyl methionine sentezini azalttığı, S- andenosyl homocysteine düzeyini artırdığı ve bunun da miyelin metilasyonunu azaltarak demiyelizasyona neden olduğu düşünülmektedir.
 
B12 vitamin eksikliğinin nedeni seyrek olarak yetersiz alınmasıdır.

Çoğunlukla, yaşlılarda olduğu gibi, Vitamin B12 emiliminin yetersiz olması sonucudur. İnsanlar yaşlandıkça gastrik atrofi gelişir. Bu durum besinlerle alınan B12-protein kompleksinin parçalanmasında etkin olan pepsin ve hidroklorik asit gibi hazmettirici ajanların salgılanmasının azalması anlamına gelir. Gastrik atrofi farklı yoğunlukta olabilir ve anti asit kullanımı bu gelişimi şiddetlendirebilir.

Malabsorbsiyonun diğer nedeni; gastrik cerrahi veya otoimmun hastalıklar sonucu intrinsik faktör (IF) düzeyinin azalmasıdır.

Pernisiyöz anemi, IF üreten gastrik paryetal hücrelerin otoantikorlar tarafından tahrip edilmesi (kronik atrofik gastrit) sonucu IF üretiminin azalması veya IF üzerine otimmun saldırı sunucudur.  İki tür anti-IF antikoru mevcuttur; biri B12 'nin IF'ye bağlanmasını önler, diğeri ise B 12 - IF kompleksinin reseptörler tarafından alınmasını bloke eder.

Vitamin B12 eksikliğinin bir diğer nedeni ince bağırsaklarda aşırı bakteri üremesi sonucu oluşan aşırı B12 tüketimidir.

Eksikliğin son ve belirgin tablosu pernisiöz anemidir.

B12 vitamini noksanlığında hematolojik ve nörolojik bozukluklar görülür. B12 vitamin eksikliği, mide sekresyonu ve mide mukozaları bozulduğu hallerde intrensek faktör eksikliğine bağlı olarak meydana gelir. İnsanlarda B12 vitamini noksanlığına nadiren rastlanır. B12 vitamini absorpsiyondan sonra kanda proteine bağlı olarak dolaşıma girerek lüzumlu yerlere nakledilir. En önemli depo yeri karaciğerdir. Çok az miktarda B12 vitamini normalde kan dolaşımında kalır.

HIV pozitif kişilerin % 35 inde vitamin B12 eksikliği olduğu bulunmuştur. Yararı tam olarak kanıtlanamasa da AIDS tedavisinde vitamin B12 eklenmektedir.

B12 vitamini ince barsaklarda emilir. Diyetle yetersiz alınım, bazı hastalıklar sebebi ile ince barsaklardan yetersiz emilim B12 vitamin eksikliğini oluşturur.

Yaş ilerledikçe vitamin B12 eksikliğinin görülme sıklığı artmaktadır. Araştırmalar 65 yaşın üstündeki kişilerin yaklaşık % 40’ında vitamin B12 eksikliği olduğunu göstermektedir. Bu yaşlarda görülen bazı zihinsel bozukluklar ve depresyonun bu nedenle oluşabileceği düşünülmektedir. Alzheimer hastalığına benzer belirtiler verebilir ve eksiklik uzun yıllar sürerse zihinsel bozulma geriye dönüşümsüz hale gelebilir.  Asetilkolin üretimini arttırdığı ve beyinde sinir iletimini düzenlediği için Alzheimer hastalığında koruyucu rolü olabileceği düşünülmektedir.

Folik asit ile birlikte doğum defektlerini önlemekte önemli rol oynar. Yine folik asit ve B6 vitamini ile birlikte kalp hastal ıklarını ve damar tıkanıklığını önleyici rol oynamaktadır.

Çocuklarda görülen astımların, depresyonun, şeker hastalığına bağlı nöropatilerin, düşük sperm sayısı ve spermlerdeki hareket yetersizliğinin tedavisinde de B12 vitamini kullanılmaktadır.